［ＨＯＭＥ］ ［目次］ ［２６へ］
３３ 医療用医薬品の家庭における使用について（平成１４年３月８日 公表）
厚生労働省ホームページ「トピックス」中、「医療用医薬品の家庭における使用について」より抜粋
１．これまでの経緯
（１）これまで厚生労働省では、インフルエンザ罹患時に使用を避けるべきものとして、（別紙１）の医薬品について安全対策を講ずるとともに、インフルエンザ流行期に家庭内で医師の指導によらないまま医療用の解熱剤を使用することのないよう、インフルエンザ総合対策「インフルエンザＱ＆Ａ」等により注意を呼びかけてきた。
（２）厚生労働省インフルエンザ脳炎・脳症研究班では、平成１３年～１４年シーズンにおけるインフルエンザ脳炎・脳症症例の調査を実施しているが、研究班へ寄せられた症例において、（１）の安全対策にもかかわらず当該医薬品を処方した、又は家庭内において使用されていた事例があることが、班長 森島恒雄教授（名古屋大学医学部）より報告された。
（３）厚生労働省では（２）の報告を踏まえ、日本医師会、日本歯科医師会、日本薬剤師会等の関係団体に対して通知により、インフルエンザ流行期における解熱鎮痛剤等の慎重な使用について周知を要請した。
２．今回の対応
（１）今般、日本薬剤師会により（別紙２）のとおり、薬局で医薬品を交付する際の服薬指導として、使い残したものを自己判断で使用することのないよう、啓発が行われることとなった。また、日本病院薬剤師会においても、同様の対応を行うこととしている。
（２）厚生労働省においては、各都道府県、各政令市及び各特別区の衛生主管部（局）に対し、日本薬剤師会及び日本病院薬剤師会の行う今回の啓発について、協力依頼を行った。
（別紙１）
サリチル酸系医薬品
（１）平成１０年１２月、アスピリン、アスピリン・アスコルビン酸、アスピリン・ダイアルミネート、サリチル酸ナトリウム、サザピリン、サリチルアミド及びエテンザミドについて、15歳未満の水痘、インフルエンザの患者に投与しないことを原則とする使用上の注意等の改訂を指示し、注意喚起を行った。
（２）平成１３年６月、医薬品・医療用具等安全性情報により、特にサリチル酸系医薬品を配合する総合感冒薬に関して、インフルエンザ流行期における慎重な使用を重ねて呼びかけた。
ジクロフェナクナトリウム
（１）平成１２年１１月、インフルエンザ脳炎・脳症の臨床疫学的研究及び病理所見、ならびにジクロフェナクナトリウムの薬理作用から、インフルエンザ脳炎・脳症を悪化させる恐れがある旨を、緊急安全性情報により注意喚起を行った。
（２）平成１３年５月、ジクロフェナクナトリウムについてもサリチル酸系医薬品と同様に、15歳未満の水痘、インフルエンザの患者に投与しないことを原則とする使用上の注意等の改訂を指示し、注意喚起を行った。
メフェナム酸
平成１３年５月、薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会における日本小児科学会、研究者等の意見をふまえ、「小児のインフルエンザにともなう発熱に対して基本的に投与しない」旨が合意され、同年6月、使用上の注意等の改訂を指示し、注意喚起を行った。
（別紙２）
お薬を受け取られた皆様へ
１．処方せんで調剤されたお薬（医療用医薬品）は、医師がその患者さんの状態を診察して、一人一人の状態にあったものを選んであります。症状が同じだからといって、他人に渡したり、勧めたり、貸したりしてはいけません。特に、大人に処方されたものを、量を減らしたからといって子供に使用するのは大変危険です。
２．医師から処方されたお薬は、診察を受けたときの状態にあわせたものです。再び、同じ症状が現れたからといって、以前に渡されたお薬を自己判断で使用してはいけません。そのような場合には、あらためて医師の診察をお受け下さい。
３．医師から処方されたお薬は、残ったからといって保管し、別の機会に使ってはいけません。治療が終わった時点で残ったお薬は、原則的に廃棄して下さい。
（社）日本薬剤師会
３９ インフルエンザ等による発熱に対して使用する解熱剤の慎重な使用についての注意喚起の依頼について
（平成１５年１月３０日付け事務連絡）
日本薬剤師会ホームページ中、「医薬及び薬事情報」のページより抜粋
日本医師会、日本薬剤師会、日本小児科学会、日本臨床内科医会、日本小児科医会あて、厚生労働省医薬局安全対策課事務連絡
標記については、平成１０年１２月のサリチル酸系製剤（アスピリン、アスピリン・アスコルビン酸、アスピリン・ダイアルミネート、サリチル酸ナトリウム、サザピリン、サリチルアミド、エテンザミド）の使用上の注意の改訂、平成１２年１１月のジクロフェナクナトリウム含有製剤に関する緊急安全性情報、平成１３年５月のジクロフェナクナトリウム製剤の使用上の注意の改訂、平成１３年６月のメフェナム酸製剤の使用上の注意の改訂等により、医療機関等に対する情報提供をさせていただいておりますが、本年もインフルエンザの流行期となり、感染症動向調査等などでもインフルエンザの増加が見られつつありますので、再度ジクロフェナクナトリウム含有製剤及びメフェナム酸製剤のインフルエンザ等の治療への使用について医療に従事される方々へ注意喚起をさせていただき、安全対策に万全を期したいと考えております。
このため、インフルエンザ流行期における解熱剤等の慎重な使用に関して別添１をご参考として、貴会会員への周知について一層のご協力をお願い申しあげます。また、別添２写しのとおり、日本製薬団体連合会宛に事務連絡にて、サリチル酸系製剤、ジクロフェナクナトリウム含有製剤、メフェナム酸製剤のインフルエンザ等の治療への使用に関し、医療従事者の方々への注意喚起を製造業者等に依頼したところですので、貴会におかれましても、合わせて会員の皆様方への周知方よろしくお願いいたします。
（別添１）
インフルエンザ流行期にあっては、解熱鎮痛剤を使用するに際し、患者のインフルエンザ感染の可能性に十分留意し、以下の医薬品の慎重な使用にご配慮願います。
１ サリチル酸系医薬品
①平成１０年１２月、アスピリン、アスピリン・アスコルビン酸、アスピリン・ダイアルミネート、サリチル酸ナトリウム、サザピリン、サリチルアミド、エテンザミドについて、１５歳未満の水痘、インフルエンザの患者に投与しないことを原則とする使用上の注意等の改訂を指示し、注意喚起を行った。
②平成１３年６月、医薬品・医療用具等安全性情報Ｎｏ．１６７により、特にサリチル酸系医薬品を配合する総合感冒薬に関して、インフルエンザ流行期における慎重な使用を重ねて呼びかけた。
２ ジクロフェナクナトリウム
①平成１２年１１月、インフルエンザ脳炎・脳症の臨床疫学的研究及び病理所見、並びにジクロフェナクナトリウムの薬理作用から、インフルエンザ脳炎・脳症を悪化させる恐れがある旨を、緊急安全性情報により注意喚起を行った。
②平成１３年５月、ジクロフェナクナトリウムについてもサリチル酸系医薬品と同様に、１５歳未満の水痘、インフルエンザの患者に投与しないことを原則とする使用上の注意などの改訂を指示し、注意喚起を行った。
３ メフェナム酸
平成１３年５月、薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会における日本小児科学会、研究者等の意見をふまえ、「小児のインフルエンザに伴う発熱に対して基本的に投与しない」旨が合意され、同年６月、使用上の注意などの改訂を指示し、注意喚起を行った。
（別紙２）日本製薬団体連合会あて、厚生労働省医薬局安全対策課事務連絡
インフルエンザ等によるの発熱に対して使用する解熱剤についての再注意喚起の依頼について
標記に関しては、平成１０年１２月２４日医薬発第１１３５号厚生労働省安全局長通知、平成１２年１１月１５日医薬安第１３３号厚生省医薬安全局安全対策課長通知、平成１３年５月３０日医薬安第９５号医薬局安全対策課長通知、平成１３年６月１５日付け事務連絡等により別添のとおり、緊急安全性情報、使用上の注意改訂等による情報提供を行ってきているところですが、今年もインフルエンザの流行期となり、感染症発症動向調査などでも増加が見られつつありますので、インフルエンザによる発熱に対してのサリチル酸系製剤、ジクロフェナクナトリウム含有製剤、メフェナム酸製剤の使用に関する医療関係者への注意喚起により安全対策に万全を期したいと考えております。
つきましては、サリチル酸系製剤、ジクロフェナクナトリウム含有製剤、メフェナム酸含有製剤の製造業者等におかれては、上記緊急安全性情報及び使用上の注意の改訂内容を踏まえて、必要な情報を書面にて配付する等により、再度医師、薬剤師等への注意喚起を行っていただきたく、該当する会員への周知方よろしくお願いいたします。
（本事務連絡の別添省略）
４０ インフルエンザワクチンに関する質問主意書（平成１４年１２月１２日 質問）
衆議院ホームページ中、「質問答弁」のページから抜粋
現在、高齢者のみならず、インフルエンザワクチンを子どもや成人も多く接種しているようである。二〇〇一年一〇月予防接種法が改正され、高齢者へのワクチン接種が「復活」したことや、ここ数年来、厚生労働省や推進派の学者、マスコミが繰り返しワクチンキャンペーンを展開してきた結果だと考えられる。
特に乳幼児へのワクチン接種は、有効性や副作用について、今まさに調査中であるにもかかわらず、あちらこちらで勧められているとの情報もある。まずは、インフルエンザワクチンについての正確な情報の提供と副作用の実態調査を行うことが早急に求められる。特に、今明らかになっている副作用の情報を公開することは極めて重要である。
改めて、一、副作用の実態 二、子どもへの接種 三、高齢者への接種についての確認をしたく以下質問する。
一 副作用の実態について
（一） インフルエンザワクチンの副作用報告数（全国民）は、二〇〇〇年度一五八件、二〇〇一年度一四八件ということであるが、これらの年齢、症状、予後について示されたい。
（二） インフルエンザワクチン接種後、筋力が低下し手足などが動きにくくなるギラン・バレー症候群を発症し「ワクチン接種との因果関係が否定できない」として、厚生労働省はワクチンの添付文書の「重大な副作用」欄に同症候群を加え、接種後に腕や脚の弛緩性まひなどの症状が出たら適切な処置が必要との記載を盛り込むよう各メーカーに指示したとのことである。米国では、ワクチン接種で発症率がわずかながら高まるとの報告が出ており、予防接種を考える保護者の方からも、小さい子どもに接種して大丈夫だろうかとの問い合わせも受けている。そこで、厚生労働省が把握しているといわれる報告六例について、正確な年齢、予後について明らかにされたい。
二 子どもへの接種について
（一） 小児へのワクチン接種については、アメリカＣＤＣ（米国厚生省疾病管理予防センター）の最近の調査で小児への有効性を示す報告が出たとのことである。ＣＤＣの最新の研究について厚生労働省の把握している知見を明らかにされたい。
（二） また、小児へのワクチン接種について、厚生労働省独自の調査・研究があればそれを明らかにされたい。
（三） 日本で小児のワクチン接種が増えているのはインフルエンザから脳炎・脳症を併発するという恐れからだと思われる。しかし、脳炎・脳症の原因は、一部の解熱剤 NSAIDs であることは、全国の小児科医が指摘し、二〇〇〇年には小児科学会も認めている。二〇〇二年三月に報告された、平成十三年度厚生科学研究費補助金（新興・再興感染症研究事業報告書／主任研究者森島恒雄による）「インフルエンザの臨床経過中に発生する脳炎・脳症の疫学及び病態に関する研究」でも明確に認められている。一九九九年の小児科学会理事会の声明後は、小児科でのこれら解熱剤の使用は減っているが、一般的には、いまだに「脳炎・脳症にワクチン接種が有効」と宣伝され、特に内科ではまだ、説明もなく多用されている。そこで、厚生労働省として、今一度、解熱剤の危険性の指導や子どもの観察を密にすること、救急体制の整備、ワクチン接種と脳炎・脳症が無関係であることを広く国民、医療関係者に広報する必要があると考えるがいかがか。
（四） 二〇〇二年九月に平成十二年度厚生科学研究費補助金（新興・再興感染症研究事業報告書／主任研究者神谷齋による）の２０００／２００１年の、乳幼児への神谷班のワクチン接種成績データが発表された。接種群年齢中央値が非接種群と異なる集団の比較で、非接種群に不利なデータが予想されるものであった。それでも「流行規模が小さく、調査期間内の患者を把握する事が困難で、効果を明らかにすることができなかった」「一歳未満には発病防止効果なし」「四歳児へのワクチンの有効性の検出が困難」「接種歴があると、接種歴がない者に比べ発赤、膨張、硬結を起こしやすい」など、乳幼児への効果について疑問の多い結果となっている。以上から、厚生労働省は、乳幼児への接種は控えるよう勧告を出すべきであると考えるがいかがか。また、予防接種ガイドライン及び予防接種と子どもの健康の最新版には、子どもへのインフルエンザ予防接種の対象年齢の記述があるが、早急に削除するべきであると考えるがいかがか。
三 高齢者への接種について
二〇〇一年予防接種法改正の審議の中で、厚生労働大臣は「これから先も、もう少し、やはり出す以上は胸を張って言えるようなデータも必要でございますので、多くの専門家の先生方に御審議をいただいて、次の見直しのところにはもう少しきちっとしたものを用意したいと思っております。」と答弁している。高齢者の効果、副作用調査などについて、現在どう行われ、今後どのように実施する予定であるかについて明らかにされたい。
右質問する。
４１ インフルエンザワクチンに関する答弁書 （平成１５年２月４日答弁）
衆議院ホームページ中、「質問答弁」のページから抜粋
一の（一）について
一の（二）について
二の（一）について
二の（二）について
二の（三）について
二の（四）について
三について
以下は、当ＨＰ作成者が各表から集計したものですので、詳細は衆議院ＨＰをご覧ください。
（別表第一）…インフルエンザワクチンの副作用（平成１２年度） ８２例１５８件
ギランバレー症候群 １例
肺炎 ２例 （うち死亡１例）
急性肝炎 １例 （うち死亡１例）
血小板減少 ３例 （うち脳出血で死亡１例）
脳脊髄炎 ２例 （うち後遺症１例）
その他 ７３例
（別表第二）…インフルエンザワクチンの副作用（平成１３年度） ８７例１４８件
ギランバレー症候群 ３例
肺炎 ３例 （うち死亡１例）
血小板減少 ３例
脳脊髄炎、脊髄炎 ４例
心不全 １例 （うち死亡１例）
脳症 ２例 （うち死亡１例）
その他 ７１例 （うち死亡１例）
（別表第三）…厚生労働省が把握しているギランバレー症候群 ６例
４３ インフルエンザ脳炎・脳症発症機序の解析と治療法の開発研究班平成１３年度研究報告抄録
（平成１４年３月報告）
厚生労働科学研究成果データベースホームページより抜粋
主任研究者(所属機関)
木戸 博(徳島大学分子酵素学研究センター)
分担研究者(所属機関)
長嶋 和郎(北海道大学),
永武 毅(長崎大学熱帯医学研究科),
黒田 泰弘 (徳島大学医学部),
大内 正信(川崎医科大学)
抄録
研究目的：
気道に感染したインフルエンザウイルスによって脳炎・脳症がどのような機序で発症するか、(1)その発症機序の解析と誘因としての年齢依存性、代謝異常症の有無、ライ症候群の誘因となるアスピリンや抗痙攣剤の影響が検討された。さらに、(2)現在一般に見られるインフルエンザ脳炎が、非神経向性のインフルエンザウイルスであるにもかかわらず、神経症状を引き起こす機序の解明。(3)急速な脳浮腫の病因解析と治療法の確立。以上を研究目標として研究が行われた。特に本年度は、患者の多くが授乳期の乳幼児や、授乳期以後の小児でも発熱に伴う強い食欲不振と嘔吐があり、体内のATP産生の主たる栄養源がglucoseではなく、ミトコンドリアでのβ酸化に依存しなくてはならない状況であること。さらに、インフルエンザウイルス由来の蛋白質(PB1-F2)が多量にミトコンドリア内に蓄積され、ミトコンドリアの機能障害を誘発すること。アスピリンはミトコンドリアの脂肪酸代謝の障害を引き起こすこと,等を背景にミトコンドリアでの遊離脂肪酸代謝異常がインフルエンザ脳炎の誘因になるか否かの検討がなされた。また脳浮腫の原因解明と治療法を目的として、TNF-?とIL-6などのサイトカインについて作用機序の検討、抗インフルエンザ薬とウイルス中和抗体の検討がなされた。
研究方法：
脳炎発症の年齢による影響を検討するため、C57BL/6JとJuvenile
Visceral Steatosis(JVS)のNewborn(生後2日目), 離乳期(3週齢)、成熟(6週齢)マウス、及びDDY(3-4週齢)マウスを用いた。これらの動物に、神経向性インフルエンザA/WSN/33(H1N1)株と非神経向性株インフルエンザA/Aichi/68
(H3N2)株を経鼻感染、静脈内投与、脳室内投与した。解熱剤には、Diclofenac
Sodiumを、カルニチンアンタゴニストにはβ-(2,2,2-trimethyl-hydrazium)
propionate(THP)を使用した。インフルエンザ脳炎による脳浮腫の測定はEvance
Blueを用い、インフルエンザウイルスRNAの定量は、蛍光標識probeを用いたReal
Time PCRでウイルスHemagglutinine(HA) のコピー数を測定した。治療効果の検定には、抗マウスIL-6,抗TNF-??抗体、グリチルリチン、ノイラミニダーゼ阻害剤、抗WSN抗血清を検討した。(倫理面への配慮)主治医の説明の基に検体の提供に同意した患者の検体を採取して測定を行った。動物実験は実施した大学の動物実験倫理委員会の承認を得て行った。
結果と考察：
(I)ミトコンドリアの遊離脂肪酸代謝異常はインフルエンザ脳炎の誘因となる。ミトコンドリアでの可逆的な遊離脂肪酸代謝異常を誘導する確立されたシステムとして、長鎖脂肪酸のミトコンドリアへのトランスポートに必須なカルニチンのアンタゴニスト、THPを5日間処理したマウスと、細胞膜のカルニチントランスポータ-の遺伝的欠損マウスのシステムを用い、遊離脂肪酸代謝異常がインフルエンザ脳炎の誘因になるか否かの検討がなされた。ミトコンドリアの遊離脂肪酸代謝異常は、非神経向性株インフルエンザウイルス感染の増悪と脳浮腫、さらに脳内でのウイルスゲノムコピー数を著明に増加させて生存率の低下を導いたが、これらの現象はNewborn期と離乳期のマウスでのみ認められ、成熟マウスでは見られず年齢依存性を示した。ミトコンドリアの脂肪酸代謝の障害を引き起こすアスピリンは、授乳期と離乳期のマウスでのみ感染を増悪させ生存率を低下させた。
(II)非神経向性株インフルエンザウイルスの脳内侵入は、血管内皮に限局される。本来気道に感染親和性を示す非神経向性インフルエンザウイルスであつても、ミトコンドリアの脂肪酸代謝の障害を伴う場合では、感染トロピズムは肺に留まらず脳内に侵入することが明らかになった。ウイルスはこの場合、脳の実質にまで浸潤することはなく血管内皮に限局された。一方、神経向性インフルエンザウイルスの場合、脳の血管内皮に留まることなく脳の実質にまで侵入して強い神経症状を示した。ウイルス抗原の血管内皮での検出に先立って脳浮腫が検出されることから、ウイルスの血管内皮での増殖が、血液－脳血管関門の障害を引き起こすと考えられた。昨年度の研究から、ミトコンドリアの脂肪酸代謝障害を伴う脳の血管内皮では、肺炎の進行に伴って多量のミニプラスミンが血管内皮に蓄積されることが明らかになっている。このミニプラスミンは、インフルエンザウイルスの増殖サイクルを促進することからインフルエンザ脳炎発症の一因と考えられた。
(III)サイトカインによる血管内皮細胞の障害と脳浮腫。これまでのインフルエンザ脳炎・脳症に関する臨床データーの解析では、TNF-?,IL-6などのサイトカインと血管内皮のE-selectinの増加が報告されている。そこで正常ラットの内頚動脈に及ぼすIL-6とTNF-?の効果をin vitroの系で検討した。その結果、TNF-?とIL-6は共に血管拡張増強作用を示し、浮腫を引き起こすと推定された。しかし抗TNF-?と抗IL-6中和抗体を投与した動物実験では、神経症状の抑制効果も生存率の改善効果も認めれれず、今後のさらなる検討が必要である。
(IV)咽頭内細菌叢のプロテアーゼとインフルエンザ感染の増悪。学童期以前の幼児期の小児では、常在細菌と病原細菌が共に多く咽頭に付着していることから、付着菌の増加の原因を解明すると共にインフルエンザ感染の増悪機序の解明を進めている。
(V)ウイルス性脳症の発症機序とウイルス蛋白質。ウイルス性脳症の発症には、ウイルスに由来する蛋白質が直接関与する可能性が示唆される。インフルエンザウイルスでは、新規のインフルエンザ蛋白質PB1-F2がミトコンドリアに蓄積され、細胞のアポトーシスを誘導することが2001年Nature Medicineに報告された。PB1-F2の作用機構についてはまだ不明な点が多く、今後ミトコンドリアの機能不全、ミトコンドリア内の遊離脂肪酸代謝異常との関係を明らかにして行く必要がある。一方、中枢神経系のoligodendrocyteに感染して脱髄性脳症を引き起こすヒトJC virusでは、ウイルス蛋白質agnoproteinの機能解析が注目されている。これまでの解析からagnoproteinは核内外を移行し、細胞質ではtubulinと結合、核内ではDNAと結合して転写を制御していると予想された。今後インフルエンザウイルスのPB1-F2についてもミトコンドリアへの蓄積機序の解析、ミトコンドリア機能障害の作用機序の解析を進める。
(VI) 臨床検体の解析。全国の大学及び関連施設の小児科で、インフルエンザ脳炎・脳症の疑われた患児19例の尿、血清及び乾燥血液濾紙の有機酸、脂肪酸、アシルカルニチン、アミノ酸を定量した。これまでのところ、先天性代謝異常及び本症に特有な後天性代謝異常は見出せなかった。しかし19例中2例で抗痙攣薬のバルプロ酸ナトリウムの代謝産物が検出され、バルプロ酸ナトリウムがカルニチン低下症を介したミトコンドリアの遊離脂肪酸代謝異常を誘導するとされることから、今後のさらなる追跡が必要である。
結論：
インフルエンザ脳炎・脳症の発症が特に小児で好発する年齢依存性と、高熱や強い食欲不振、嘔吐を伴う場合の多いことから、誘因としてミトコンドリアの遊離脂肪酸代謝異常を疑ってモデル動物で検討した。その結果、ミトコンドリアの遊離脂肪酸の代謝異常を誘発した動物実験では、本来脳に感染トロピズムを示さない非神経向性インフルエンザウイルス株でも、経鼻感染することで脳の血管内皮でウイルス抗原が蓄積され、脳浮腫が確認された。これに対して神経向性インフルエンザウイルスWSN株では、ウイルスは脳の血管内皮に留まらず、脳実質にまで広がり激しい神経症状を引き起こした。TNF-?とIL-6は動脈の弛緩と拡張を引き起こし、脳浮腫の発症原因になりうることが確認されたが、抗TNF-?、抗IL-6中和抗体の効果はin
vivoで確認できまかった。ウイルス中和抗体、ノイラミニダーゼ阻害剤は、神経症状の改善など治療効果を示した。臨床検体の解析からは、19例中2例にミトコンドリアの機能不全を誘発する可能性のある抗痙攣薬バルプロ酸ナトリウムの代謝産物が検出され今後危険因子としての解析が必要である。