厚生労働省などの動き２

１０　インフルエンザの臨床経過中に発症した脳炎・脳症の重症化と解熱剤の使用について

　国立感染症研究所ホームページ「感染症情報センター」の「トピックス」中、「インフルエンザ」より抜粋

　平成11年度厚生科学研究「インフルエンザ脳炎・脳症の臨床疫学的研究班」(班長:森島恒雄　名古屋大学医学部教授)より以下の報告を受けた。

　平成11年1月から3月までにインフルエンザの臨床経過中に脳炎・脳症を発症した事例に対してアンケート調査を実施し、解析が行えた181例(うち小児170例)について解熱剤の使用の関連性について検討を行った。

　その結果、ジクロフェナクナトリウム又はメフェナム酸が使用された症例では使用していない症例に比較して死亡率が高かった(表1)。

　しかしながら、インフルエンザ脳炎・脳症においては発熱が高くなるほど死亡率が高くなることが知られており、ジクロフェナクナトリウム又はメフェナム酸はこうした重症例の解熱に使用される傾向にあることを踏まえ、さらに統計的な解析を行ったところ、これらの解熱剤とインフルエンザ脳炎・脳症による死亡について、わずかではあるが有意な結果を得た（表2)。

　本研究は、これらの解熱剤とインフルエンザ脳炎・脳症による死亡との関連の可能性を示唆するものではあるが、症例数が少なく、有意差もわずかであることから、今後更なる研究が必要である。

	全症例数	死亡者数	死亡率
解熱剤使用せず	63	16	25.4
アセトアミノフェン	78	23	29.5
ジクロフェナクナトリウム	25	13	52.0
メフェナム酸	9	6	66.7
その他の解熱剤	22	5	22.7

（注）複数の薬剤が投与されている症例があるために、症例数の合計は181にならない。

	オッズ比	95%信頼区間
アセトアミノフェン	1.03	0.48-2.24
ジクロフェナクナトリウム	3.05	1.09-9.21(P=0.048)
メフェナム酸	4.6	1.03-20.49(P=0.045)
その他の解熱剤	0.71	0.21-2.48

（注）発熱時の最高体温、年齢、発熱から神経症状発現までの日数を加味して多変量解析により解析した。

（インフルエンザ脳炎・脳症の臨床疫学的研究班の補足）

　厚生省医薬安全局安全対策課より、インフルエンザ脳炎・脳症における解熱剤使用についての私共の研究班報告（インフルエンザ脳炎・脳症の臨床疫学的研究班）の結果が発表されるとうかがいました。

　インフルエンザが今年も流行し始めた現在、医療の現場で混乱が起こることを私共は心配しております。

　発表したデータは客観的資料に基づきだされた結果ですが、症例数が解析には満足すべき数に達していない薬剤もあり、今後のさらなる調査が必要と考えています。

（１）　インフルエンザ脳炎・脳症において発熱が高くなる程予後は悪くなります。
　　　（４２度以上では１００％死亡、４１度以上では同４２％）

（２）　一般に今回問題となったジクロフェナクナトリウムやメフェナム酸はこうした熱の下がりにくい子どもたちに使われる傾向にあります。

（３）　したがって表１の解釈にはこの点に配慮する必要があります。

（４）　発熱時の最高体温を含めた多変量解析がおこなわれたのは、こうした様々な因子を考えにいれて評価する必要があると判断したためです。

（５）　多変量解析の結果は表２に示しましたように、インフルエンザ脳炎・脳症の死亡と解熱剤のあるものに有意な差がでてまいりましたので、厚生省にご報告した次第ですが、その有意差はわずかなものでした。

（６）　また、重要な点は、解熱剤を使用しない症例でも25.4％死亡し、また比較的安全と思われるアセトアミノフェンでも29.5%死亡が認められており、解熱剤だけが原因でこの病気が起きるわけではありません。

今後さらなる原因の究明と治療・予防方法の確立が急務と考えます。以上を研究班として補足させていただきます。

　森島恒雄　（班長、名古屋大学医学部保健学科）
　富樫武弘　（市立札幌病院小児科）
　横田俊平　（横浜市立大学小児科）
　奥野良信　（大阪府立公衆衛生研究所）
　宮崎千明　（福岡市立心身障害者福祉センター）
　田代眞人　（国立感染研　ウイルス製剤部）
　岡部信彦（国立感染研　感染症情報センター）

日本小児感染症学会運営委員会(小児感染免疫 1999,Vol.11,No.4, 429-431)

　福島市で開催された第31回小児感染症学会総会（会長　鈴木　仁　教授、福島県立医大）において、インフルエンザ関係の演題が30題に上り、その内、インフルエンザ関連脳症の演題は15題を占めた。

　脳症の問題は、我が国の小児科臨床上の大きな問題となり、さらに社会問題となりつつある。

　本学会においても、脳症のいくつかの問題点について、現状での見解をとりまとめ、会員と全国の小児科医に情報を伝え、診断、治療などに混乱を招かないようにする必要がある。

　厚生省の研究班「インフルエンザ脳炎・脳症の臨床疫学的研究」の報告では、平成11年1月1日から3月31日までに、小児で、217例（そのうちインフルエンザの確定診断がついている例が129例）の脳症と考えられる症例があり、5歳までに全体の82.5%が含まれ、中央値は3歳であった。

　217例のうち、完全に回復したものが86例、後遺症の残ったものが56例、現在経過観察中が17例、死亡したものが58例であった。

　インフルエンザの発症から脳症の症状を呈するまでの期間は、平均1.4日であった。インフルエンザワクチンの接種例はなかった。

　インフルエンザ関連脳症のほとんどの症例が、A香港型インフルエンザウイルス感染に伴って発症している。

　しかし、pathogenesisは現在のところ不明で、いくつかの説が提案されている。

　脳症の多発が問題になるにつれて、欧米でのライ症候群とアスピリンの関係から、我が国でのインフルエンザ関連脳症についても、解熱剤が関与しているのではないかという懸念が広がっている。

　一部では、インフルエンザには、解熱剤を使用するべきでないという意見もでている。

　しかし、幼児のインフルエンザでは、高熱が持続するために、非ステロイド系抗炎症剤を使用せざるを得ない症例も多い。

　本学会では、解熱剤を使用していないにもかかわらず、脳症を発症した例も報告された。

　欧米でも、アセトアミノフェンと非ステロイド系抗炎症剤であるイブプロフェンの解熱剤は小児のインフルエンザ患者に日常的に使用されている。

　少なくとも、現在、我が国の小児科で中心的に使用されている、アセトアミノフェンの使用は、脳症の発症に関連はないとする意見が多数を占めた。

　臨床経過からは、脳症の発症の可能性を予測することは出来ない。

　脳症を疑う重要な臨床症状として意識障害があるが、発症患者に低年齢の幼児が多いこともあり、意識障害の出現を早期に見極めることは困難である。

　また、インフルエンザ脳症では、痙攣を伴う例が多数を占め、低年齢層では、ほとんどの症例にみられるが、熱性痙攣の好発する年齢でもあり、痙攣をもって脳症を予測することは出来ない。

　ただし、痙攣が長引いたり、意識障害が確認できる場合は脳症を疑う必要がある。

　脳圧亢進症状を早期に発見することが重要で、髄膜刺激症状、精神症状（興奮など）を注意深く観察する。

　ウイルス診断としては、A型インフルエンザの迅速診断キットが発売され保険適応も認められた。これを利用すれば、ウイルス感染の有無は、約10分で診断可能である。

　鼻汁や気管内吸引物を検体とすれば、ウイルス分離と比較して、90%以上の感度が期待できる。

　脳浮腫に対する脳保護療法、抗脳浮腫療法が主体である。

　アマンタジンがA型インフルエンザに有効であることから、脳症の治療にも試みられているが、現時点では、有効性について結論は出ていない。

　アマンタジンは、A型インフルエンザ用の抗ウイルス剤であり、治療に用いると、発症後48時間以内ならば、軽症化が期待できる。

　本学会においても、小児のインフルエンザに使用して、有意な解熱効果が認められたことが報告された。

　脳症は、ほとんどの症例が、A香港型インフルエンザ感染症に伴って発症しているので、多くの施設で、アマンタジンによる脳症の治療が試みられている。

　欧米では、脳症の多発はないことから、脳症に対するアマンタジンの用法、用量等に定説はない。本学会での報告では、5-8mg/kg/日、分2で、1週間前後の投与がなされている。

　意識障害のあるときは経胃管投与、意識回復後は、内服させている。嘔吐や胃出血のあるときは、アマンタジンの注腸投与も試みられ、経口と同程度、血中濃度の上昇することが証明された。

　アマンタジンの効果は、発病早期に、肝機能異常のない時期に投与が開始された場合は、有効例が多い印象がある。

　インフルエンザ発症後、脳症を疑って、どの時点で、アマンタジンの投与を開始するかには、一致した意見はない。

　早期に使用すれば、作用機序から、有効性は高いと考えられるが、迅速診断でA型インフルエンザが証明され、特に痙攣が認められる例には、アマンタジンを投与することを奨める意見もある。

　しかし、耐性ウイルスが出やすいことや、副作用の点から、アマンタジンの使用に慎重な意見もある。

　インフルエンザ予防には、乳幼児であっても、ワクチン接種は、安全で有効な方法である。

　ただし、その有効性は、学童に比べると低く、特に、B型インフルエンザでの効果は低い。

　本邦の報告では、A香港型インフルエンザには、大きな抗原変異があった状況下でも、2-6歳児で、50%以上の感染防止効果が報告されている。

　脳症の予防に、インフルエンザワクチンが有効かどうかはデータはないが、ほとんどの症例がA香港型インフルエンザに伴っており、ウイルス血症が発症に関与しているとすれば、有効と考えるのが妥当である。

　またインフルエンザ発病から中枢神経系に障害を起こすまで、1.4日と短時間であることから、インフルエンザ関連脳症では、治療は困難であり、むしろ予防としてのワクチン接種が重要という意見もある。

１２　インフルエンザに関する特定感染症予防指針（Ｈ１１．１２．２１告示）

　厚生省ホームページ「トピックス」中、「インフルエンザ様疾患の流行状況について」より抜粋

　インフルエンザは、人類が数千年前から経験してきた感染症であり、人類にとって最も身近な感染症の一つである。また、風邪症候群を構成する感染症の一つであることから、特に、我が国において、普通の風邪と混同されることが多い。しかしながら、罹患した場合の症状の重篤性や肺炎等の合併症の問題を考えた場合には、普通の風邪とは全く異なる転帰を迎えることがあるといった特性に加えて、Ａ型インフルエンザについては、汎流行が数十年に一度発生し、我が国を含めた世界各国で甚大な健康被害と社会活動への影響を引き起こすという特徴を有している。このようなインフルエンザが与える個人及び社会全体への影響にかんがみると、行政関係者や医療関係者はもちろんのこと、国民個人個人においてもその予防に取り組んでいくことが極めて重要である。
　また、平成六年に、予防接種法（昭和二十三年法律第六十八号）の対象からインフルエンザが除外されたことにより、国民の間でインフルエンザの危険性とインフルエンザワクチンの有効性が軽視されることとなり、インフルエンザワクチンの必要性を含めたインフルエンザの脅威と予防の重要性が、必ずしも国民の間で十分に認識されなくなった。このような状況の下、近年では、施設等におけるインフルエンザの集団感染、インフルエンザによる高齢者の死亡、乳幼児のインフルエンザの罹患中に発生する脳炎や脳症の問題等も指摘されている。
　本指針は、このような認識の下に、我が国最大の感染症であるインフルエンザについて、国、地方公共団体、医療関係者等が連携して取り組んでいくべき対策について、発生の予防及びまん延の防止、良質かつ適切な医療の提供、正しい知識の普及等の観点から新たな取組の方向性を示すことを目的とする。また、本指針に基づいて、具体的かつ技術的なインフルエンザ対策要綱を作成し、それに基づいた総合対策を進めていくこととする。
　なお、本指針については、少なくとも五年ごとに再検討を加え、必要があると認めるときは、これを変更していくものである。

第一原因の究明
一基本的考え方
　冬季に爆発的に患者が発生し、患者発生数が頂点を迎えた後は急速に終息に向かうといったインフルエンザの流行の特性を考えた場合、適切な予防の実施及び良質かつ適切な医療の提供を支援していくためには、インフルエンザの発生動向の調査は、極めて重要である。
　国及び都道府県等（都道府県、保健所を設置する市及び特別区をいう。以下同じ。）がインフルエンザに関する情報の収集及び分析を行い、国民や医師等の医療関係者に対して情報を公開していくことが、インフルエンザ対策を進めていく上で、最も基本的な事項である。

二発生動向の調査の強化
　国及び都道府県等は、感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律（平成十年法律第百十四号。以下「法」という。）に基づくインフルエンザの発生動向の調査を強化すべきである。特に、感染症の情報収集における迅速性と正確性という本来相反する二つの側面の均衡に配慮しつつ、感染力が極めて強く、かつ、極めて短期間の間に流行が拡大するというインフルエンザの特性に応じた効果的かつ効率的な情報収集体制を整備すべきである。また、感染症の発生動向の調査に当たっては、患者情報のみならず病原体情報も含めて、総合的に行うことが重要である。

三発生動向の調査の結果の公開及び提供の強化
　国及び都道府県等がインフルエンザの発生動向の調査の結果の公開及び提供を行うに当たり、様々な立場の者が情報の受け手として想定される。したがって、医療関係者等の感染症の専門家のみならず、感染症についての専門的な知識を有していない国民が、必要な情報を短時間で、正確かつ理解しやすい形で入手できるよう調査の結果の公開及び提供を強化していくことが重要である。

四国際的な発生動向の把握
　インフルエンザは、我が国のみならず世界中で発生する地球規模の感染症であることから、我が国のインフルエンザ対策をより一層的確なものとするため、我が国に隣接した東アジアを中心とした国際的なインフルエンザの発生及び流行の状況を把握すべきである。

第二発生の予防及びまん延の防止
一基本的考え方
　インフルエンザの発生の予防及びまん延の防止においては、国民個人個人が自ら予防に取り組むことが基本であり、個人の予防の積み重ねにより、社会全体のまん延の防止に結び付けることが重要であり、国及び都道府県等は、医師会等の関係団体とともに、国民個人個人が自ら予防に取り組むことを積極的に支援していくことが重要である。

二予防接種の推進
　インフルエンザについては、予防接種が最も基本となる予防方法であるが、個人の発病や重症化の防止の観点からも、予防接種を推進していくべきである。このため、国及び都道府県等は、国民個人個人が自ら予防接種を受けるか否か判断できるように、インフルエンザワクチンの効果、副反応等の正しい知識の普及に努め、接種を希望する者が接種を受けやすく、かつ、接種を行う医師が安心して接種できる体制を構築していくことが重要である。特に、高齢者等の高危険群に属する者に対しては、自己判断を原則としつつ、インフルエンザワクチンの効果、副反応等について積極的に情報提供を行い、予防接種を推進することが重要である。

三予防接種以外の一般的な予防方法の普及
　国及び都道府県等は、予防接種以外の一般的な予防方法について、科学的根拠に基づき、かつ、インフルエンザ以外の普通の風邪の予防も併せて想定した上で、国民に対する周知徹底を図っていくことが重要である。

四施設内感染の防止
　インフルエンザウイルスは感染力が非常に強いことから、集団生活の場に侵入することにより、大規模な集団感染を起こすことがある。特に、高齢者等の高危険群に属する者が多く入所している施設においては、まず、施設内にインフルエンザウイルスが持ち込まれないようにすることが重要である。
　国は、インフルエンザウイルスの施設への侵入の阻止と侵入した場合のまん延の防止を目的とした標準的な施設内感染防止の手引きを策定し、都道府県等とともに各施設に普及していくべきである。その上で、各施設においては、施設内感染対策の委員会等を設置し、当該手引きを参考に、各施設の特性に応じた独自の施設内感染対策の指針を事前に策定しておくべきである。

五一般向け情報提供体制及び相談機能の強化
　国は、予防接種の意義、有効性、副反応等やインフルエンザの一般的な予防方法、流行状況等に関する国民の疑問に的確に答えていくため、関係団体と連携を図り、情報提供体制及び相談機能を強化していくべきである。

第三医療の提供
一基本的考え方
　インフルエンザは、健康な人が罹患した場合には、重症化することは少ないが、高齢者を中心として慢性疾患を有する者等が罹患した場合には、合併症を併発することにより重症化する場合が多く、また、乳幼児が罹患した場合には、脳炎や脳症を引き起こすことも問題として指摘されている。しかしながら、その症状は、普通の風邪と共通する点が多いことから、その鑑別診断は、容易ではない。したがって、インフルエンザ様の症状を呈する患者の診療に当たっては、的確な鑑別診断が重要であり、かつ、高齢者等の高危険群に属する者に対しては、呼吸器症状の治療のみならず、十分な全身の管理が求められる。したがって、国及び都道府県等は、医療関係者を支援していくため、医療機関向け学術情報の発信強化等を図ることが重要である。

二医療機関向け学術情報の発信強化
　国及び都道府県等は、日進月歩で進んでいるインフルエンザに関する診断方法、治療方法等の研究成果について、医療機関に迅速に提供していくため、医師会等の関係団体との連携を図りながら、各種学術情報の発信強化を行うことが重要である。また、国は、関係団体と連携を図り、医療関係者からの相談にも応じられるよう相談機能の強化を図るべきである。

三流行が拡大した場合の対応の強化
　インフルエンザの流行に伴い、患者が大量に発生した場合においても、良質かつ適切な医療を提供するためには、国、都道府県等、医師会等の関係団体等の相互の連携が重要であり、流行していない時期から継続的に連携を図ることが重要である。国及び都道府県等は、実際にインフルエンザが大流行して多数の患者が発生した場合を想定して、消防機関と医療機関との一層の連携強化を図るとともに、必要な病床や機材の確保、診療に必要な医薬品の確保、医師、看護婦等の医療従事者の確保等の緊急時の医療提供体制をあらかじめ検討しておくことが重要である。

四施設における発生事例への対応の強化
　高齢者等の高危険群に属する者が多く入所している施設において、インフルエンザの流行が発生した場合には、都道府県等は、当該施設等の協力を得ながら積極的疫学調査（法第十五条に規定する感染症の発生の状況、動向及び原因の調査をいう。以下同じ。）を実施し、感染拡大の経路及び感染拡大に寄与した因子の特定等を行うことにより、施設内感染の再発防止に役立てることが望ましい。また、国及び都道府県等は、積極的疫学調査のほか、施設からの求めに応じて適切な支援及び助言を行うことが求められる。

五インフルエンザワクチン等の供給
　国は、インフルエンザワクチン並びに必要な診断薬及び治療薬について、円滑な生産及び流通が図られるよう努めることが重要である。このため、特に、インフルエンザワクチンについて、毎年度の需要を検討するとともに、インフルエンザワクチンの製造業者等と連携しつつ、必要量が円滑に供給できるように努めることが重要である。また、予期せぬ需要の増大が生じた場合には、高危険群に属する者への円滑な接種に配慮しつつ、供給面についての対策を検討することが重要である。

第四研究開発の推進
一基本的考え方
　インフルエンザの特性に応じた発生の予防及びまん延の防止や良質かつ適切な医療の提供を推進していくためには、研究結果が感染の拡大抑制、また、良質かつ適切な医療の提供につながるような研究を行っていくべきである。特に、インフルエンザは、いまだ解明されていない点が多く、基礎、疫学、臨床等の各分野における知見の集積は不可欠であるが、これらの自然科学的側面のみならず、社会的側面や政策的側面にも配慮した研究を行っていくことが重要である。このため、国及び都道府県等は、このような観点から、インフルエンザ研究の基盤整備を推進することが重要である。

二インフルエンザワクチン等の研究開発
　国は、より有効かつ安全なインフルエンザワクチン及び治療薬の開発に向けた研究、より迅速かつ確実な診断方法及び検査方法の開発に向けた研究、現行のインフルエンザワクチン及び治療薬等の使用に関する研究等を強化するとともに、戦略的な研究目標を設定することが重要である。

三疫学研究の推進
　国は、インフルエンザの発生及びまん延の状況の早期把握、流行予測の手法に関する研究を推進するとともに、インフルエンザに罹患した場合における脳炎や脳症の発症の可能性があるためにインフルエンザの高危険群に属する可能性がある乳幼児に関する疫学研究等を推進することが重要である。

四研究機関の連携体制の整備
　国及び都道府県等は、研究の充実を図るため、国立感染症研究所、地方衛生研究所、大学、国立病院、国立療養所等から成る研究機関の連携体制を整備するとともに、研究成果が相互に活用できる体制を整備することが重要である。

五研究評価の充実
　国は、研究の充実を図るため、研究の成果を的確に評価するとともに、国民や医療関係者等に対する公開及び提供を積極的に行うことが重要である。

第六 新型インフルエンザウイルスの感染拡大阻止へ向けた危機管理体制の強化（略）

第七関係機関との連携の強化等
一基本的考え方
　関係するすべての機関が、役割を分担し、協力しつつ、それぞれの立場からの取組を推進することが必要である。このため、厚生省、外務省、文部省、農林水産省、労働省、科学技術庁等における普及啓発の推進、研究成果の情報交換、官民連携による施策の推進を図るほか、国及び都道府県等と医師会等の関係団体との連携を強化することによって、インフルエンザの発生動向の調査体制の充実、報道機関等を通じた積極的な広報活動の推進等を図ることが重要である。

二保健所及び地方衛生研究所の機能強化
　地域における感染症対策の中核としての保健所の役割を強化するとともに、感染予防対策を推進する上での所管地域の特性等の留意点を分析できるよう保健所の機能強化を図ることが重要である。また、都道府県等における病原体検査の中心的な役割を果たす地方衛生研究所の機能強化を図ることが重要である。

三専門家会合の開催
　予防接種に代表される発生の予防及びまん延の防止の方法は、科学的根拠に基づいたものであることが不可欠である。国は、インフルエンザの専門家から成る委員会を設置することにより、科学的知見を定期的に蓄積し、その結果をインフルエンザ対策に反映することが重要である。

四本指針の進捗状況の評価及び展開
　本指針を有効に機能させるためには、関係者が協力して本指針に掲げた施策に取り組むことが極めて重要である。このため、国は、流行期におけるインフルエンザの発生状況及び本指針に基づく取組の進捗状況を取りまとめ、次の流行期に備えておくべきである。